Dr. Pal Holme: Minimálne a maximálne hladiny FVIII (Peaks & Troughs)

Dr.Pal André Holme – profesor jediného centra na liečbu a manažment hemofílie v Nórsku z Univerzitnej nemocnice v Osle

Odborné zhrnutie obsahu webinára s profesorom  Palom A. Holmem sponzorovaného spoločnosťou Takeda, 20. jún 2019, Bern, Švajčiarsko

Autor: MUDr. Ivana Plameňová PhD.

Profesor Pal André Holme pracuje ako hematológ v Univerzitnej nemocnici v Osle a je vedúci lekár hemofilického centra. Toto centrum je jediným hemofilickým centrom v Nórsku a patrí medzi najväčšie v severnej Európe, poskytuje komplexnú zdravotnú starostlivosť pre viac ako 1200 pacientov s krvácavým ochorením.

Hemofília A je vzácna dedičná choroba spôsobená kvantitatívnym alebo kvalitatívnym nedostatkom koagulačného faktora VIII. Klinicky sa prejavuje u mužov zvýšeným sklonom ku krvácaniu, ktorého závažnosť koreluje so stupňom deficitu koagulačného faktora. V dôsledku opakovaných krvácaní do pohybového aparátu dochádza k jeho trvalému poškodeniu, vzniku artropatie, zníženiu mobility až imobilizácii, a tým k zhoršeniu kvality života. Poškodenie štruktúry a funkcie kĺbov po jednom krvácaní do kĺbu môže byť reverzibilné, ale po masívnom alebo opakovanom krvácaní sú zmeny progresívne a ireverzibilné. Správnou substitučnou liečbou je možné zabrániť opakovaným spontánnym krvácaniam a vytvoreniu cieľového kĺbu.

Liečba hemofílie zaznamenala v priebehu histórie významný pokrok. V 50-tych rokoch 20. storočia sa používala na zastavenie krvácania čerstvá zmrazená plazma, v 60-tych rokoch kryoprecipitát, v roku 1966 bol vyrobený prvý plazmatický koncentrát koagulačného faktora FVIII. V roku 1992 bol na trh uvedený prvý rekombinatný FVIII, v roku 2015 pegylovaný FVIII s predĺženým účinkom, od roku 2017 je k dispozícii nefaktorová liečba a v súčasnosti je nádejou aj génová terapia.

Štandardným spôsobom liečby hemofílie ťažkého stupňa je profylaxia. Profylaxia je pravidelná substitučná liečba koncentrátom koagulačného faktora VIII, začína obvykle v 8.-12. mesiaci života. Včasná správne aplikovaná profylaxia môže oddialiť vznik hemofilickej artropatie o niekoľko rokov. Profylakticky sú koncentráty koagulačného faktora podávané pacientom s ťažkým stupňom hemofílie ako prevencia spontánneho krvácania do kĺbov a trvalého postihnutia pohybového aparátu. Ide o pravidelné podávanie koncentrátov FVIII 3-krát týždenne tak, aby sa hladina faktora udržovala nad 1%. Trvalé udržanie hladiny FVIII nad 1% znižuje výskyt veľkých krvácaní, zamedzuje vzniku cieľového kĺbu, znižuje počet dní práceneschopnosti alebo absencie v škole. Pri trvalom udržaní hladiny FVIII nad 12% sa u niektorých pacientov môže znížiť počet krvácaní za rok (ABR, annual bleeding rate) na nulovú hodnotu.

 Rovnaké dávkovanie vypočítané podľa cieľovej hladiny FVIII a hmotnosti pacienta však nemusí byť rovnako účinné u každého pacienta. Viac ako polovica hemofilikov nedosiahne ani pri dostatočne dávkovanej profylaktickej liečbe nulovú ABR. Podľa Valentina a spol. kým pri štandardnom dávkovaní profylaktickej liečby malo 67% pacientov 1 a viac krvácaní ročne a len 33% dosiahlo nulovú ABR, pri individuálne zvolenej profylaxii šitej na mieru nulovú ABR dosiahlo až 45% pacientov. Farmakokinetiku FVIII je potrebné vyšetriť u každého pacienta, pretože rozdiely v individuálnej farmakokinetike môžu byť pri rovnakej dávke štandardnej profylaxie aj 2,5 dňa. Personalizovaným prístupom môžeme profylaxiou zlepšiť kontrolu krvácania, znížiť ABR, zlepšiť ochranu kĺbovej funkcie, zlepšiť adherenciu k liečbe a znížiť frekvenciu dávkovania. Personalizovaná profylaxia znamená upravenie dávkovania profylaxie pacientovým potrebám, fyzickej aktivite, životnému štýlu, individuálnej farmakokinetike a variabilite krvácavého fenotypu.

Profylaktická liečba má jednoznačné výhody oproti liečbe „on demand“ – znižuje frekvenciu krvácania, odďaľuje vznik artropatie, má protektívny účinok na zachovanie kĺbovej funkcie, znižuje potrebu chirurgickej ortopedickej liečby, znižuje počet dní práceneschopnosti a absencie v škole, zvyšuje profesionálnu a voľnočasovú aktivitu a zvyšuje kvalitu života pacienta. Personalizovaná profylaxia je v súčasnosti základným kameňom starostlivosti o pacientov s hemofíliou. Faktory, ktoré sú zvažované pri voľbe vhodnej dávky zahŕňajú vek, hmotnosťa farmakokinetiku pacienta, jeho potreby, fyzickú aktivitu a životný štýl, venózny prístup, adherenciu k liečbe, stav kĺbov, krvácavý fenotyp, frekvenciu krvácania, genetiku a riziko vzniku inhibítora.

Medzi základné pojmy farmakokinetiky patrí: „FVIII peak level“ – maximálna hladina po aplikácii faktora – je dôležitá pre bezpečnú intenzívnu fyzickú aktivitu, šport, operáciu a pri traume, AUC – „area under curve“ – plocha pod krivkou – veľkosť tejto plochy informuje o ochrane pred krvácaním, čím je väčšia (dlhšie pretrvávajú vyššie hladiny FVIII), tým lepšiu ochranu pred krvácaním profylaxia zabezpečuje a „FVIII trough level“ – minimálna hladina pred nasledujúcou aplikáciou faktora, jej výška je dôležitá pre ochranu kĺbov pred spontánnym prelomovým krvácaním.

Štandardná profylaxia u detí v dávke 35-50 IU/kg zabezpečí hladinu FVIII nad 50% v trvaní 6-12 hodín. Minimálna hladina FVIII má byť podľa Delphi konsenzu zabezpečená nasledovne: 1-3% FVIII, ak pacienti nemajú opakované krvácania do toho istého kĺbu, majú ľahký alebo stredný stupeň artropatie, nemajú komorbidity, ktoré zvyšujú riziko krvácania a majú nízku fyzickú aktivitu a 5-15% FVIII u pacientov, ktorí majú aktívny životný štýl alebo majú viac ako akceptovateľný počet spontánnych prelomových krvácaní (to znamená viac ako 1-2 krvácania ročne) pri nižšej úrovni profylaxie.

Na uľahčenie manažmentu personalizovanej profylaxie existujú viaceré nástroje, napr. myPKfit alebo WAPPS-Hemo. Kým pri klasickom výpočte farmakokinetiky je potrebných 10-11 vzoriek krvi, v týchto softvéroch je výpočet založený na bayesovom populačnom modeli a okrem bazálnej hladiny FVIII postačujú 2 odbery krvi v 2 časových intervaloch po podaní FVIII. Pacient si zaznamenáva čas a dávku aplikovanej liečby, jednotlivé krvácania a môže zistiť v ktoromkoľvek čase odhadovanú hladinu FVIII a podľa nej plánovať svoje aktivity. Aplikácia pomáha zaangažovaním pacienta do liečby zlepšiť dávkovanie FVIII a selfmanažment pacienta.

V súčasnosti sú dostupné rekombinantné FVIII s predĺženým účinkom (EHL-rFVIII), ktoré pri rovnakom dávkovaní ako štandardný FVIII zabezpečia vyššie minimálne hladiny a vyššiu ochranu (čo je vhodné u veľmi aktívnych pacientov), alebo pri menej frekventovanom dávkovaní udržia rovnakú minimálnu hladinu FVIII (čo je vhodné u pacientov so zlým venóznym prístupom). Cieľom profylaktickej liečby je jej zlepšenie prispôsobením  konkrétnemu pacientovi a jeho potrebám.

VV-MEDMAT-37773

Dátum prípravy 27. 1. 2021