RESOLOR^®: určený na symptomatickú liečbu chronickej obstipácie u dospelých, u ktorých podávanie laxatív neviedlo k dostatočnej úľave ^1,5.

RESOLOR^®:

• Dosahuje klinickú účinnosť u viac ako 70% pacientov ²
• Nevyvoláva závislosť ¹
• Má priaznivý bezpečnostný profil ^{1 – 4}
• U žien je liečba plne hradená ZP ⁶

Mechanizmus účinku

Prukaloprid je dihydrobenzofuránkarboxamid s gastrointestinálnou prokinetickou aktivitou. Prukaloprid je selektívny agonista serotonínového receptora (5-HT₄) s vysokou afinitou, čo pravdepodobne vysvetľuje jeho prokinetické účinky. Afinita pre iné receptory sa zaznamenala in vitro len pri koncentráciách prevyšujúcich jeho afinitu k 5‑HT₄ receptoru najmenej 150-násobne. U potkanov vyvolal prukaloprid in vivo v dávkach nad 5 mg/kg (pri klinickej expozícii 30 − 70-krát a vyššej) hyperprolaktinémiu spôsobenú antagonistickým účinkom na D2 receptor. ¹

U psov mení prukaloprid vzory motility hrubého čreva prostredníctvom stimulácie 5‑HT₄ receptorov: stimuluje motilitu proximálnej časti hrubého čreva, zosilňuje gastroduodenálnu motilitu a urýchľuje oneskorené vyprázdňovanie žalúdka. Okrem toho prukaloprid vyvoláva veľké migrujúce kontrakcie. Tieto sú rovnaké ako pohyby hrubého čreva u ľudí a predstavujú hlavnú propulzívnu silu pre defekáciu. Účinky pozorované v gastrointestinálom trakte psov sú citlivé na blokádu selektívnymi antagonistami 5‑HT₄ receptora, čo dokazuje, že pozorované účinky sa uplatňujú prostredníctvom selektívneho účinku na 5‑HT₄ receptory. ¹

Farmakodynamické účinky prukalopridu boli potvrdené použitím manometrie u ľudí s chronickou obstipáciou v otvorenej, randomizovanej, skríženej štúdii so zaslepeným hodnotiteľom (reader-blinded), skúmajúcej účinok 2 mg prukalopridu a osmotického laxatíva na motilitu hrubého čreva, hodnotenú počtom šíriacich sa kolonických kontrakcií vysokej amplitúdy (high-amplitude propagating contractions, HAPC, tiež známe ako veľké migrujúce kontrakcie). V porovnaní s liečbou obstipácie osmotickým účinkom, prokinetická stimulácia prukalopridom zvýšila motilitu hrubého čreva meranú počtom HAPC počas prvých 12 hodín po užití skúmaného lieku. Klinický význam alebo prínos tohto mechanizmu účinku v porovnaní s inými laxatívami nebol skúmaný. ¹

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Populácia dospelých

Účinnosť Resoloru bola stanovená v troch multicentrických randomizovaných, dvojito zaslepených, 12-týždňových placebom kontrolovaných štúdiách u jedincov s chronickou obstipáciou (n=1 279 užívajúcich Resolor, z toho 1 124 žien a 155 mužov). Dávky Resoloru skúmané v každej z týchto troch štúdií zahŕňali 2 mg a 4 mg jedenkrát denne. Primárnym cieľom pre zhodnotenie účinnosti bol podiel (%) jedincov, u ktorých sa dosiahla normalizácia črevných pohybov definovaná ako priemer troch alebo viacerých spontánnych úplných črevných pohybov (SCBM) za týždeň v priebehu 12-týždňového liečebného obdobia. ¹

Podiel pacientov ženského pohlavia, u ktorých laxatíva nevyvolali adekvátne uvoľnenie, liečených odporúčanou dávkou 2 mg Resoloru (n = 458), ktorí dosiahli priemer ≥ 3 SCBM za týždeň, bol 31,0 % (4. týždeň) a 24,7 % (12. týždeň) oproti 8,6 % (4. týždeň) a 9,2 % (12. týždeň) pri placebe. Klinicky významné zlepšenie ≥ 1 SCBM za týždeň, najdôležitejší sekundárny cieľ účinnosti, sa dosiahlo u 51,0 % (4. týždeň) a 44,2 % (12. týždeň) pacientov liečených 2 mg Resoloru v porovnaní s 21,7 % (4. týždeň) a 22,6 % (12. týždeň) pacientov užívajúcich placebo. ¹

Účinok Resoloru na spontánne črevné pohyby (spontaneous bowel movements – SBM) sa tiež preukázal ako štatisticky nadradený voči placebu pre podiel pacientov, ktorí mali zvýšenie o ≥ 1 SBM/týždeň v priebehu 12-týždňového liečebného obdobia. V 12. týždni malo 68,3 % pacientov liečených 2 mg Resoloru priemerné zvýšenie o ≥ 1 SBM/týždeň oproti 37,0 % pacientov s placebom (p < 0,001 oproti placebu). ¹

Vo všetkých troch štúdiách viedla liečba Resolorom tiež k významnému zlepšeniu potvrdeného a pre ochorenie špecifického súboru miery príznakov (PAC-SYM) zahŕňajúceho abdominálne (nadúvanie, ťažkosti, bolesť a kŕče), rektálne príznaky (bolestivé črevné pohyby, pálenie, krvácanie/trhliny) a príznaky spojené so stolicou (neúplné črevné pohyby, planý poplach, napínanie, príliš tvrdá, príliš malé množstvo), určované v 4. týždni a v 12. týždni. V 4. týždni bol podiel pacientov so zlepšením o ≥ 1 oproti východiskovej hodnote PAC-SYM podškál abdominálnych, rektálnych príznakov a príznakov spojených so stolicou 41,3 %, 41,6 % a 31,3 % v uvedenom poradí u pacientov liečených 2 mg Resoloru v porovnaní s 26,9 %, 24,4 % a 22,9 % u pacientov s placebom. Podobné výsledky sa pozorovali v 12. týždni: 43,4 %, 42,9 % a 31,7 % v uvedenom poradí u pacientov liečených 2 mg Resoloru oproti 26,9 %, 27,2 % a 23,4 % u pacientov s placebom (p < 0,001 oproti placebu). ¹

Významný prínos, pokiaľ ide o viaceré body miery kvality života, ako miera spokojnosti s liečbou a črevnými návykmi, fyzikálne a psychosociálne nepohodlie, obavy a znepokojenie, sa tiež pozoroval v prípade oboch časových bodov hodnotenia v 4. a 12. týždni. V 4. týždni bol podiel pacientov so zlepšením o ≥ 1 oproti východiskovej hodnote podškály spokojnosti s kvalitou života súvisiacou so zápchou podľa hodnotenia pacienta (Patient Assessment of Constipation-Quality of Life satisfaction subscale – PAC-QOL) 47,7 % u pacientov liečených 2 mg Resoloru v porovnaní s 20,2 % u pacientov s placebom. Podobné výsledky sa pozorovali v 12. týždni: 46,9 % u pacientov liečených 2 mg Resoloru oproti 19,0 % u pacientov s placebom (p < 0,001 oproti placebu). ¹

Okrem toho bola účinnosť, bezpečnosť a tolerancia Resoloru u pacientov mužského pohlavia s chronickou obstipáciou hodnotená v 12-týždňovej, multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii kontrolovanej placebom (N=370). Primárny koncový bod štúdie bol splnený: štatisticky významne vyššie percento jedincov v skupine Resoloru (37,9 %) malo v priemere ≥ 3 SCBM/týždeň v porovnaní s jedincami v liečebnej skupine placeba (17,7 %) (p<0.0001) počas 12-týždňového liečebného obdobia s dvojitým zaslepením. Bezpečnostný profil Resoloru bol v súlade s tým, ktorý sa pozoroval u pacientov ženského pohlavia. ¹

Dávkovanie

Dospelí: 2 mg jedenkrát denne s jedlom alebo bez jedla kedykoľvek cez deň. ¹

Osobitné populácie

Starší pacienti (> 65 rokov): Začnite s podávaním 1 mg jedenkrát denne (pozri SPC časť 5.2); v prípade potreby je možné dávku zvýšiť na 2 mg jedenkrát denne. ¹

Pacienti s poruchou funkcie obličiek: Dávka pre pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (GFR < 30 ml/min/1,73 m²) je 1 mg jedenkrát denne (pozri SPC časti 4.3 a 5.2). U pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky. ¹

Pacienti s poruchou funkcie pečene: Pacienti s ťažkou poruchou pečene (trieda C podľa Childovej‑Pughovej klasifikácie) začínajú dávkou 1 mg jedenkrát denne, ktorá sa môže v prípade potreby zvýšiť na 2 mg na zlepšenie účinnosti a ak je dávka 1 mg dobre tolerovaná (pozri SPC časti 4.4 a 5.2). U pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky. ¹

Pediatrická populácia: Resolor sa nemá používať u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov. ¹

Podmienky úhrady lieku Resolor^® na Slovensku:

Indikačné obmedzenie: Hradená liečba sa môže indikovať u žien, u ktorých dostupné laxatíva nedosiahli požadovaný klinický efekt a je zvažovaná invazívna terapia  (preskripčné a indikačné obmedzenia – viď zoznam kategorizovaných liekov ⁶)

Pre mužov je schválená terapeutická indikácia v súlade s SPC (Súhrn charakteristických vlastností lieku)¹, ale nie úhrada zdravotnou poisťovňou ⁶.

Referencie:
1. Resolor^® (prukaloprid) – Súhrn charakteristických vlastností lieku, 25.6.2020.
2. Tack J, Quigley E, Camilleri M, et al. Efficacy and safety of oral prucalopride in women with chronic constipation in whom laxatives have failed: an integrated analysis. United European Gastroenterol J 2013;1(1):48-59.
3. Yiannakou Y, Piessevaux H, Bouchoucha M, et al. A randomized, double-blind, placebocontrolled phase 3 trial to evaluate the efficacy, safety and tolerability of prucalopride in men with chronic constipation. Am J Gastroenterol 2015;110(5):741-8.
4. Muller-Lissner S, Rykx A, Kerstens R, et al. A double-blind, placebo-controlled study of prucalopride in elderly patients with chronic constipation. Neurogastroenterol Motil 2010;22(9):991-8, e255.
5. Quigley EM. Prucalopride: safety, efficacy and potential applications. Therap Adv Gastroenterol. 2012;5(1):23‐30. doi:10.1177/1756283X11423706.
6. Podmienky úhrady, preskripčné a indikačné obmedzenia – viď. Zoznam kategorizovaných liekov MZSR: https://www.health.gov.sk/Clanok?lieky202008 zo dňa 5.8.2020.

 C-APROM/SK//0696