ENTYVIO^®: črevo-selektívne biologikum na liečbu Crohnovej choroby a ulceróznej kolitídy

Satelitné sympózium spoločnosti Takeda

IBD v pandemickom období COVID 19: dôkazy vychádzajúce z klinickej praxe

Autor: MUDr. Lukáš Bača, Nemocnica AGEL, Ostrava-Vítkovice

Jedno zo satelitných sympózií spoločnosti Takeda v rámci kongresu ECCO bolo zamerané na spojenie nešpecifických črevných zápalov a infekcie COVID-19 na základe reálnej praxe a klinických štúdií. Prednášali Ryan Ungaro z New Yorku a Tariq Ahmad z Univerzity v Exeteri.

V prvej časti sympózia sa doktor Ungaro venoval medzinárodnému registru SECURE-IBD (Surveillance epidemiology of Coronavirus under research exclusion), ktorý uviedol v marci 2020 Dr. Ungaro s kolegami za účelom rýchleho a prehľadného sledovania údajov o pacientoch s nešpecifickými črevnými zápalmi (IBD) a infekciou COVID-19. Register je založený na dobrovoľnom systéme hlásení lekárov z celého sveta. Doteraz bolo zaregistrovaných 6144 prípadov zo 69 krajín¹.

Jednou z prvých otázok v registri bola, či sú pacienti s nešpecifickými črevnými zápalmi (IBD) vystavení vyššiemu riziku nežiaducich účinkov v súvislosti s infekciou COVID-19.

Vedci vypočítali štandardnú relatívnu smrtnosť na základe analýzy 525 pacientov s infekciou COVID-19. Porovnával sa pomer úmrtí pozorovaných a úmrtí očakávaných u pacientov s infekciou COVID-19 a zistilo sa, že neexistuje významne zvýšené riziko úmrtia. Novšie štúdie, vrátane tých s kontrolnou skupinou non-IBD pacientov následne zistili, že u pacientov s IBD sa nevyskytuje väčšia pravdepodobnosť závažného priebehu ani hospitalizácie^2-4.

Ďalšia otázka znela, či existujú špecifické podskupiny pacientov s IBD, ktoré sú vystavené väčšiemu riziku. V analýze údajov z registra sa hlavne vyšší vek (nad 60 rokov) spája s úmrtím a potrebou umelej pľúcnej ventilácie⁵.

Ďalším aspektom skúmania boli výsledky pacientov s komorbiditami. Ukázalo sa, že pacienti s vyšším počtom komorbidít spolu s už diagnostikovaným IBD spadali do vyššieho rizika ťažkého priebehu infekcie COVID-19. Zisťovala sa tiež súvislosť medzi aktivitou ochorenia a priebehom u pacientov s infekciou COVID-19, kedy sa u mladších pacientov (pod 50 rokov) so stredne ťažkou a ťažkou aktivitou IBD vyskytovalo vyššie riziko závažného priebehu infekcie COVID-19 s potrebou hospitalizácie. U starších pacientov (nad 50 rokov) nebolo riziko spojené s aktivitou ochorenia, ale skôr so všeobecným rizikom spojeným s vyšším vekom^5,7. V závere môžeme skonštatovať, že kontrola ochorení IBD má zásadný význam. Čím viac komorbidít sa u IBD pacientov vyskytovalo, tým horší bol priebeh infekcie COVID-19 a miera počtu hospitalizácií a úmrtí sa zvyšovala v závislosti od počtu komorbidít⁶.

Ďalšou témou, ktorá vyplynula z registra  SECURE-IBD, bola otázka dopadu IBD medikácie na riziko závažného priebehu infekcie COVID-19. Výsledky s liečbou kortikosteroidmi a monoterapiou biologickými liekmi boli konzistentné z hľadiska úmrtí počas sledovaného obdobia. Od začiatku sa prejavila vyššia miera úmrtí medzi pacientmi, ktorí užívali kortikosteroidy a najnižšia miera úmrtí u pacientov, ktorí užívali biologickú liečbu⁷. Predovšetkým sa ukázalo, že kortikosteroidy sa spájajú so zvýšeným rizikom závažného priebehu infekcie COVID-19¹⁰.

Anti-TNF biologiká nezvyšovali riziko ťažkého priebehu infekcie COVID-19 a ukázalo sa, že by mohli mať dokonca protektívny účinok. Toto sa preukázalo vo dvoch multivariačných analýzach s viac než 500 prípadmi. Spolupráca s Global Rheumatology Alliance preukázala tiež podobné výsledky, keď sa anti-TNF medikácia spájala s nižším rizikom hospitalizácie^9-13.

S ohľadom na kombinovanú terapiu porovnávala analýza pacientov na monoterapii tiopurínom s monoterapiou anti-TNF a s kombinovanou terapiou. U pacientov užívajúcich kombinovanú liečbu v porovnaní s monoterapiou anti-TNF sa prejavilo u prípadov s infekciou COVID-19 zvýšené riziko nežiaducich účinkov a je pravdepodobné, že toto zistenie bude podporovať hlavne deeskalačnú stratégiu u pacientov s IBD. Ďalšie triedy biologických liekov, ako sú antiintegrínové biologiká, vykázali vo všeobecnosti dobré výsledky; analýza skúmala napríklad pacientov s IBD užívajúcich vedolizumab a porovnávala ich s výsledkami pri iných liečbach. Riziko hospitalizácie bolo mierne vyššie u pacientov užívajúcich vedolizumab v porovnaní s anti-TNF biologikami, ale celkovo možno povedať, že antiintegrínové biologiká neprinášali signifikantné riziko horšieho priebehu COVID-19¹⁴. Anti-IL-12/23 biologiká, podobne ako anti-TNF, nespôsobovali zvýšené riziko ťažkého priebehu infekcie COVID-19. Vo všeobecnosti mala biologická monoterapia, či už ide o anti-TNF, antiintegrínové alebo anti-IL 12/23 lieky, v rámci štúdie podobné výsledky. Účinky tofacitinibu sa skúmali len u 37 pacientov a nepreukázal sa jeho vplyv, či už ako riziko hospitalizácie, ťažkého priebehu s potrebou ventilácie alebo úmrtia¹⁵. V skupine pacientov užívajúcich mesalazín sa nezistilo zvýšené riziko závažného priebehu COVID-19¹⁶.

V závere prednášky Dr. Ungara môžeme konštatovať, že silnou stránkou databázy je jej svetový význam, ako aj počet zapísaných pacientov. Pacienti s IBD môžu mať zvýšené riziko ťažšieho priebehu infekcie COVID-19. Na týchto rizikách sa podieľajú predovšetkým demografické údaje (vek, polymorbidita), ďalej aktivita ochorenia a užívanie kortikosteroidov, či kombinovaná terapia s tiopurínmi. Anti-TNF ani ďalšie biologiká nezvyšujú riziko ťažkého priebehu či úmrtia. Pacienti s IBD, u ktorých sa rozvinie infekcia COVID-19, by sa mali posudzovať a liečiť individuálne, od prípadu k prípadu, a mala by sa zvážiť deeskalácia kombinovanej terapie.

V druhej časti sympózia sa Dr. Ahmad venoval anti-SARS-CoV-2 protilátkovej odpovedi a IBD medikácii, to všetko vo výsledkoch štúdie CLARITY-IBD. CLARITY-IBD je štúdia podporovaná britským zdravotníckym systémom, a jej cieľom je pochopiť dosah liečby zápalového ochorenia čriev a stratégií fyzického dištancovania na COVID-19 pomocou sérologického testovania. V roku 2020 sa Spojené kráľovstvo rozhodlo odložiť druhú dávku vakcíny, aby sa dosiahla ochranná imunita vo väčšej časti populácie s pomocou väčšieho množstva vakcín. Zostáva však otázka, či sú pacienti s IBD chránení po jednorazovej dávke vakcíny? Už istý čas vieme, že tiopuríny a liečba anti-TNF v skutočnosti zhoršila odpoveď na mnoho bežne používaných očkovaní, a preto sa CLARITY-IBD snažila zistiť, či by pacienti s IBD boli touto praxou (oneskorenie druhej dávky) vystavení nejakému riziku^18-20.

Štúdia prebehla ako 40-týždňová, prospektívna a pozorovacia, na vzorke 6934 pacientov s IBD vo Veľkej Británii. Pacienti užívali infliximab alebo vedolizumab. Analýza zahŕňala 865 pacientov liečených infliximabom a 428 pacientov liečených vedolizumabom, pričom všetci títo pacienti mali negatívne protilátky na prekonané ochorenie COVID-19. Medzi pacientmi liečenými infliximabom a vedolizumabom existujú určité dôležité základné rozdiely – pacienti s infliximabom boli väčšinou mladší, častejšie trpeli Crohnovou chorobou alebo boli liečení imunomodulátormi a mali menšiu pravdepodobnosť užívania steroidov. Pacienti liečení vedolizumabom vykazovali väčšiu pravdepodobnosť polymorbidity²¹.

Anti-SARS Cov 2 protilátky boli rozdelené podľa typu biologickej terapie a typu vakcíny u pacientov bez predchádzajúcej infekcie COVID-19. V prípade obidvoch vakcín (Pfizer aj Astra-Zeneca) bolo evidentné, že geometrický priemer je po podaní jednej dávky vakcíny významne nižší u pacientov s infliximabom aj vedolizumabom. Faktory spojené s nižšími koncentráciami protilátok zahŕňali pacientov liečených infliximabom (v porovnaní s vedolizumabom), pacientov liečených imunomodulátormi, pacientov s Crohnovou chorobou, pacientov nad 60 rokov a fajčiarov. Zároveň sa preukázalo, že protilátky už po prvej dávke vakcíny sa vyskytli u iného než bieleho etnika. Toto sa zatiaľ potvrdzuje aj v ďalších analýzach. Najnižšie hodnoty sérokonverzie sa pozorovali u pacientov liečených infliximabom a imunomodulátormi, a naopak najvyššie hodnoty sérokonverzie sa pozorovali pri liečbe vedolizumabom. Pri porovnaní pacientov, ktorí mali buď predchádzajúcu infekciu COVID-19 a jednu dávku vakcíny, alebo dve dávky vakcíny bez predchádzajúcej infekcie zistíme, že koncentrácia protilátok u pacientov liečených infliximabom aj vedolizumabom bola omnoho vyššia než u pacientov po prekonanej infekcii bez očkovania¹⁷. Zároveň však aj po dvoch dávkach vakcíny vidíme nižšiu koncentráciu protilátok u pacientov liečených infliximabom v porovnaní s pacientmi s vedolizumabom. Sú to však všetko veľmi predčasné údaje a bude ešte potrebné doplniť ďalšie analýzy.

Záverom možno povedať, že po jednej dávke vakcíny boli koncentrácie protilátok a sérokonverzie nižšie u pacientov liečených infliximabom oproti pacientom liečeným vedolizumabom. Po jednej dávke vakcíny si asi iba jedna tretina účastníkov liečených výlučne infliximabom vytvorila adekvátne hladiny protilátok proti vírusu, aby sa vakcína mohla považovať za účinnú. Vyšší vek, Crohnova choroba a súčasné fajčenie bolo spojené s nižšími koncentráciami protilátok. Najnižšia miera sérokonverzie bola u účastníkov štúdie liečených infliximabom v kombinácii s imunomodulátorom. Koncentrácia protilátok a miera sérokonverzie boli vyššie u pacientov s prekonaným ochorením COVID-19 a 1 dávkou vakcíny Astra Zeneca, nie Pfizer vakcíny, a po 2 dávkach Pfizer vakcíny. Ani po 2 expozíciách antigénom sa u 18 % pacientov liečených infliximabom a 5 % pacientov liečených vedolizumabom nepodarila sérokonverzia²¹.

Literatúra:

1. Brenner EJ, et al. SECURE-IBD Database Public Data Update. https://covidibd.org, Accessed May 14, 2021 June 2021
2. Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi, Chinese Center for Disease Control and Prevention 2020;41:145-151;
3.  Ondor G, et al. JAMA 2020,323:1775-6;
4. Center for Disease Control and Prevention https://www.odcgovinchs/nvss/vsrt/COVID19/. Accessed April 17, 2020.
5. Brenner EJ, et al. Gastroenterology 2020;59 481.91
6. Singh S et al. Gastroenterology 2020;159:1575-8.
7. Brenner EJ, et. al. Gastroeneterology 2020; 159:481-91.
8. Ricciuto A, et al. Gastroenterology 2021; 160:S-330-S-331.
9. Brenner EJ, et al. SECURE-IBD Database Public Data Update, https://covidiod org. Accessed May 24, 2021.
10. Bezzio C, et al. Gut 2020;69:1213-7
11. Singh S, et al. Gastroenterology 2020;159:1575-8.
12. Ungaro RC et al. Gut 2021;70 725-32.
13. Gianfrancesco M. et al. Ann Rheum Dis 2020;79:859-66.
14. Agrawal M. et al. Gastroenterology 2021;160(6):S-331.
15. Agrawal M. et al. Inflamm Bowel Dis 2021 Mar 15;27(4):585-589.
16. Ungaro R, et al. Journal of Crohn’s and Colitis 2021;15 (Supplement_1):S006-7.
17. Voysey et al Lancet 2021; 397:881-91 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00432-3; 2.
18. Parry Het al medRxiv 2021 preprint doi:https://doi.org/10.1101/2021.05.15.21257017:
19.  Bernal et al medRxiv 2021 preprint doi: https://doi.org/10.11
20. Kennedy NA et al. Gut. 2021;70:865-75;
21. Kennedy NA et al. Gut. 2021;0:1-10;

Dátum prípravy: október 2021

C-APROM/SK/EYV/0003