Perspektíva pre pacientov s vysoko malígnymi sarkómami

Agresívne, vysoko malígne osteosarkómy predstavovali historicky nádorové ochorenie s veľmi zlou prognózou. K výraznejšiemu zlepšeniu výsledkov liečby jeho lokalizovaných foriem došlo až v 70. rokoch po začlenení kombinovaných chemoterapeutických režimov. Prognóza pacientov s diseminovaným ochorením je, bohužiaľ, aj naďalej neuspokojivá. Jedným z mála nových liekov, ktoré ponúkajú po dlhom čase rozšírenie liečebných možností osteosarkómu vysokého stupňa malignity, je mifamurtid (Mepact), syntetický derivát časti bunkových stien s imunostimulačnými účinkami.

Osteosarkóm patrí medzi tzv. vzácne ochorenia, napriek tomu ide o najčastejší malígny nádor vznikajúci v kostiach a postihuje najmä jedincov mladších ako 20 rokov. Predstavuje iba 0,2 % všetkých zhubných nádorov. Incidencia sa pohybuje okolo 3 prípadov na milión obyvateľov za rok, no v období od narodenia do 14 rokov predstavuje 3 – 5 % nádorových ochorení, u adolescentov v rozmedzí veku 15 – 19 rokov tvorí dokonca 8 % všetkých novodiagnostikovaných tumorov. Všeobecne sa osteosarkómy delia na nízko a vysoko malígne. Charakteristická je bimodálna veková distribúcia, prvý vrchol krivky nastáva v druhej dekáde života, druhý, nižší, po 60. roku života, u jedincov nad 30, resp. 40 rokov veku je však z celkového počtu zaznamenaných menej než 30 % prípadov.1, 2

Osteosarkóm sa šíri lokálne dreňovou dutinou, následne dochádza k invázii do okolitých mäkkých tkanív a k skorému hematogénnemu rozsevu predovšetkým do pľúc, vzácnejšie do kostí či iných lokalizácií. Predilekčným miestom primárnych osteosarkómov sú metafýzy dlhých kostí, predovšetkým distálneho femuru (35 %), proximálnej tibie (13 %) a proximálneho humeru (12 %). Pätina pacientov má vzdialené metastázy už v čase stanovenia diagnózy, najčastejšie v pľúcach, vzácnejšie v kostiach či iných lokalizáciách.1

V liečbe sarkómov kostí a mäkkých tkanív došlo k zásadnému zlepšeniu prognózy pred dvoma až tromi dekádami po zavedení agresívnych kombinovaných chemoterapeutických režimov. Odvtedy sú liečebné možnosti a výsledky terapie pri lokalizovaných nádoroch viac-menej ustálené na úrovni vyliečiteľnosti 60 – 70 %. 1, 4

Mifamurtid je registrovaný liek, ktorý rozširuje spektrum účinnej protinádorovej terapie pacientov s primárnym kostným tumorom. Je indikovaný na liečbu resekovateľného, nemetastatického osteosarkómu vysokého stupňa malignity u detí, mladistvých a mladých dospelých vo veku 2 – 30 rokov po makroskopicky radikálnom chirurgickom výkone.2

Vlastnosti a mechanizmus účinku

Mifamurtid (muramyltripeptidfosfatidyletanolamín, MTP-PE) je plne syntetický derivát muramyldipeptídu (MDP), najmenšej prirodzene sa vyskytujúcej súčasti bunkových stien, ktorá pochádza z baktérie Mycobacterium sp. Má podobné imunostimulačné účinky ako prirodzený MDP a k tomu výhodu ďalšieho polčasu v plazme. Lipofílna forma navyše vykazuje vyššiu aktivitu makrofágov a ľudských monocytov než voľný MDP.2

Mifamurtid sa špecificky viaže na NOD2 receptor, ktorý sa primárne nachádza práve na monocytoch, dendritických bunkách a na makrofázach. Táto aktivácia je spojená nielen s aktiváciou makrofágov, ale taktiež s indukciou tumoricídnych monocytov, zvýšením hladín cytokínov a ďalších prozápalových (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8 a IL-12) a adhezívnych molekúl vrátane antigénu súvisiaceho s funkciou lymfocytov 1 (LFA-1) a intercelulárnej adhezívnej molekuly 1 (ICAM-1). Tieto molekuly hrajú rolu v priamej interakcii s nádorovými bunkami. Ľudské monocyty pri liečbe in vitro ničili alogénne a autológne nádorové bunky (vrátane melanómu, ovariálneho karcinómu, karcinómu hrubého čreva a obličiek), ale nevykazovali toxicitu pre normálne bunky. Presný mechanizmus, ako vedie aktivácia monocytov a makrofágov mifamurtidom k protinádorovému účinku, doteraz nie je známy.2

Údaje o klinickej účinnosti a bezpečnosti

Účinnosť a bezpečnosť mifamurtidu bola zhodnotená u viac než 700 pacientov s rôznymi druhmi a štádiami nádorového ochorenia. Tento liek podávaný súčasne s kombinovanou chemoterapiou preukázal významné zvýšenie celkového prežitia chorých s čerstvo diagnostikovaným resekabilným osteosarkómom vysokého stupňa malignity v porovnaní s užívaním samotnej chemoterapie.2

Podkladom pre registráciu lieku bola prospektívna randomizovaná štúdia fázy III vykonaná u 662 pacientov vo vekovej skupine detí až mladých dospelých (rozmedzie 1,4 – 30,6 roku) s čerstvo zisteným lokalizovaným ochorením. Primárnym cieľom štúdie bolo porovnať účinnosť trojkombinačného režimu chemoterapie (doxorubicín, cisplatina, vysokodávkovaný metotrexát) proti štvorkombinačnému režimu (s pridaním ifosfamidu). Ďalším cieľom bolo porovnať účinnosť liečby cytostatikami s pridaním a bez pridania mifamurtidu.3
Pridanie adjuvantného mifamurtidu k chemoterapii doxorubicínom, cisplatinou a metotrexátom s ifosfamidom alebo bez neho viedlo k štatisticky signifikantnému vplyvu na celkové prežitie (p = 0,03; HR = 0,71). Bola zaznamenaná takmer 30 % redukcia rizika úmrtia. V skupine s lokalizovaným osteosarkómom prežívalo po šiestich rokoch 78 % chorých liečených mifamurtidom proti 70 % pacientov, ktorí mifamurtid k chemoterapii nedostávali. Taktiež sa prejavil trend k predĺženiu stavu bez známok choroby či udalosti (EFS) v šiestom roku od začatia liečby (67 % vs 61 %, p = 0,08).3

Mifamurtid bol zároveň študovaný ako samostatný liek u 248 pacientov s väčšinou pokročilými nádorovými ochoreniami počas skorých jednoramenných klinických štúdií fázy I a II. Najčastejšími nežiaducimi účinkami zaznamenanými pri liečbe mifamurtidom, ktoré sa prejavili u > 50 % pacientov, boli triaška, horúčka, únava, nauzea, tachykardia a bolesti hlavy.

Spôsob podania a dávkovanie

Mifamurtid sa používa v kombinácii s pooperačnou polychemoterapiou v dávke 2 mg/m² telesného povrchu. Mal by sa podávať ako adjuvantná liečba nasledujúca po resekcii 2× týždenne s odstupom najmenej 3 dní počas 12 týždňov a následne ďalších 24 týždňov 1× týždenne do maximálneho počtu 48 infúzií počas 36 týždňov. Nebolo preukázané, že by ľahké až stredne ťažké poruchy funkcie obličiek alebo poruchy funkcie pečene (Child-Pugh trieda A alebo B) mali klinicky významné dopady na farmakokinetiku mifamurtidu, a preto netreba pre týchto pacientov upravovať dávku. U jedincov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie obličiek a pečene sa však pri liečbe mifamurtidom odporúča opatrnosť.2

Hoci mifamurtid zlepšuje terapeutické možnosti, úspešná liečba osteosarkómu vyžaduje úzku spoluprácu odborníkov multidisciplinárneho tímu (ortopéd, hrudný chirurg, patológ, klinický detský onkológ, radiačný onkológ, rádiológ, prípadne plastický chirurg, vaskulárny chirurg, intervenčný rádiológ a ďalšie špecializácie), a preto by mala prebiehať na špecializovanom pracovisku, kam by mal byť pacient odoslaný už pri prvom podozrení na toto ochorenie.4

Referencie:

1. Adámková Krákorová D., Veselý K., Zambo I., et al. Prognostické faktory konvenčního
osteosarkomu dospělých pacientů. Klin Onkol 2012; 25(5): 346 – 358.
2. Souhrn údajů o přípravku (SPC Mepact, 2016).
3. Adámková Krákorová D., Tuček Š. Mifamurtid. Remedia 2014; 24: 4 – 9.
4. Adámková Krákorová D., Léčba kostních sarkomů z pohledu onkologa. Onkológia, 2011; roč. 6 (2): 81 – 84.

Mohlo by Vás zajímat

MEPACT 4 mg prášok na koncentrát na infúznu disperziu

Skrátená informácia o lieku

Zloženie: Jedna injekčná liekovka obsahuje 4 mg mifamurtidu.Po rekonštituovaní obsahuje každý ml suspenzie v injekčnej liekovke 0,08 mg mifamurtidu. Pomocné látky: pozrite v SPC Indikácie: MEPACT je indikovaný u detí, dospievajúcich a mladých dospelých na liečbu resekovateľného nemetastatického osteosarkómu vysokého stupňa po úplnej makroskopickej chirurgickej resekcii. Používa sa v kombinácii s pooperačnou chemoterapiou využívajúcou viaceré lieky. Bezpečnosť a účinnosť sa hodnotili v štúdiách pacientov vo veku od 2 do 30 rokov pri počiatočnej diagnóze Dávkovanie a spôsob podávania: Odporúčaná dávka mifamurtidu pre všetkých pacientov je 2 mg/m2 plochy povrchu tela. Podávať sa má vo forme adjuvantnej terapie nasledujúcej po resekcii: dvakrát týždenne s odstupom najmenej 3 dní počas 12 týždňov, po ktorých nasleduje liečba jedenkrát týždenne počas ďalších 24 týždňov v celkovom množstve 48 infúzií v priebehu 36 týždňov. Neexistujú dostatočné údaje na odporúčanie použitia MEPACTU u pacientov vo veku nad 30 rokov. Pediatrická populácia:bezpečnosť a účinnosť mifamurtidu u detí < 2 roky nebola stanovená. K dispozícii nie sú žiadne údaje. Neexistujú klinicky významné účinky mierne až stredne ťažkého poškodenia obličiek alebo pečene na farmakokinetiku mifamurtidu, a preto u týchto pacientov nie je potrebné dávku upravovať. Avšak pri podávaní mifamurtidu týmto pacientom sa odporúča zvýšená opatrnosť. MEPACT sa musí pred podaním rekonštituovať, prefiltrovať použitím priloženého filtra a ďalej zriediť. Rekonštituovaná, prefiltrovaná a zriedená infúzna suspenzia je homogénna, biela až sivobiela nepriehľadná lipozomálna suspenzia bez obsahu viditeľných častíc, bez peny a tukových hrudiek. Po rekonštituovaní, prefiltrovaní pomocou priloženého filtra a ďalšom zriedení sa MEPACT podáva intravenóznou infúziou, ktorá trvá jednu hodinu. MEPACT sa nesmie podať ako bolusová injekcia. Kontraindikácie: Precitlivenosť na aktívnu látku alebo ktorúkoľvek z pomocných látok. Súbežné používanie s cyklosporínom alebo inými inhibítormi kalcineurínu. Súbežné používanie s vysokými dávkami nesteroidných antiflogistík (NSAID, inhibítory cyklooxygenázy). Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní: U pacientov s astmou alebo inou chronickou obštrukčnou chorobou pľúc v anamnéze sa má zvážiť profylaktické podanie bronchodilatancií. U dvoch pacientov s už predtým existujúcou astmou sa v súvislosti s liečbou vyvinuli mierne až stredne závažné ťažkosti s dýchaním. Ak sa objaví závažná respiračná reakcia, podávanie mifamurtidu sa musí prerušiť a musí sa začať s vhodnou liečbou. Mifamurtid sa musí používať opatrne u pacientov s autoimunitnými, zápalovými ochoreniami alebo inými kolagénovými ochoreniami v anamnéze. Pacienti s anamnézou venóznej trombózy, vaskulitídy alebo nestabilných kardiovaskulárnych porúch musia byť počas podávania mifamurtidu prísne sledovaní. Ak prejavy pretrvávajú a zhoršujú sa, podávanie sa musí oddialiť alebo prerušiť. S liečbou sa spájajú občasné alergické reakcie zahŕňajúce vyrážky, dýchavičnosť a hypertenziu. Nauzea, vracanie a nechutenstvo sú veľmi časté nežiaduce reakcie na mifamurtid. Gastrointestinálna toxicita sa môže zhoršovať, ak sa mifamurtid používa v kombinácii s vysokými dávkami viaczložkovej chemoterapie. Liekové a iné interakcie: Odporúča sa oddeliť časy podávania mifamurtidu a doxorubicínu alebo iných lipofilných liekov, ak sa používajú v rovnakom chemoterapeutickom režime. Používanie mifamurtidu súčasne s cyklosporínom alebo inými inhibítormi kalcineurínu je kontraindikované z dôvodu ich predpokladaného účinku na makrofágy v slezine a na aktivitu mononukleárnych fagocytov. Počas liečby mifamurtidom sa musí pacient vyhnúť chronickému alebo pravidelnému užívaniu kortikosteroidov, pretože mifamurtid účinkuje prostredníctvom stimulácie imunitného systému. Fertilita, gravidita, dojčenie: Fertilita: neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinku mifamurtidu na fertilitu Neexistujú žiadne údaje o používaní mifamurtidu u tehotných žien. Mifamurtid sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú účinnú antikoncepciu. Laktácia: nie je známe, či sa mifamurtid vylučuje do materského mlieka. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje: Niektoré veľmi časté alebo časté nežiaduce účinky liečby mifamurtidom (ako sú závraty, vertigo, únava a zahmlené videnie) môžu mať vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Nežiaduce účinky: U pacientov liečených mifamurtidom boli často hlásené anémia pri užívaní súčasne s chemoterapeutikami, anorexia. •Hoci stratu sluchu možno pripísať ototoxickému účinku chemoterapie, napr. cisplatiny, nie je jasné, či MEPACT v spojení s viaczložkovou chemoterapiou môže zvýšiť možnosť straty sluchu. Vyššie percento objektívnej a subjektívnej straty sluchu sa pozorovalo celkovo u pacientov, ktorí dostávali MEPACT a podstupovali chemoterapiu. Mierne až stredne závažné: tachykadia, hypertenzia a hypotenzia, respiračné poruchy zahŕňajúce dyspnoe, kašeľ a tachypnoe, gastrointestinálne poruchy : nauzea , vracanie, zápchu , hnačku a bolesti brucha . Väčšina pacientov pociťuje zimnicu, horúčku a únavu. Kompletný zoznam nežiaducich účinkov je uvedený v plnom znení Súhrnu charakteristických vlastností lieku. Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie: Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom Štátneho ústavu pre kontrolu liečiv, Sekcia bezpečnosti liekov a klinického skúšania, Kvetná 11, 825 08 Bratislava 26, tel.: + 421 2 507 01 206, fax: + 421 2 507 01 237, internetová stránka: http://www.sukl.sk/sk/bezpecnost-liekov. Špeciálne upozornenia na uchovávanie : Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C – 8°C). Uchovávajte v pôvodnom balení kvôli ochrane pred svetlom. Rekonštituovaná suspenzia: Chemická a fyzikálna stabilita bola preukázaná počas 6 hodín pri teplote do 25ºC. Z mikrobiologického hľadiska sa odporúča okamžité použitie. V prípade, že sa nepoužije okamžite, za čas použiteľnosti a podmienky skladovania rekonštituovaného, prefiltrovaného a rozriedeného roztoku pred použitím rekonštituovaného lieku je zodpovedný používateľ, pričom toto obdobie nesmie presiahnuť 6 hodín pri 25ºC. Roztok neuchovávajte v chladničke, ani ho nezmrazujte. Podmienky alebo obmedzenia týkajúce sa výdaja a použitia: Výdaj lieku je viazaný na lekársky predpis. Držiteľ rozhodnutia o registrácii: Takeda France SAS, Immeuble Pacific 11-13 Cours Valmy 92800 – Puteaux Francúzsko Dátum poslednej aktualizácie SPC: 17.12.2015. Dátum vypracovania/poslednej aktualizácie reklamy: Pred predpísaním lieku sa oboznámte s úplným znením Súhrnu charakteristických vlastností lieku uvedenom na stránke ŠÚKLu, resp. EMA, alebo dostupnom u lokálneho zástupcu: Takeda Pharmaceuticals Slovakia, s. r. o., Plynárenská 7B Bratislava, 82109 Slovenská republika, Tel: +421(0)2 2060 2600.

Zloženie: Jedna injekčná liekovka obsahuje 4 mg mifamurtidu.Po rekonštituovaní obsahuje každý ml suspenzie v injekčnej liekovke 0,08 mg mifamurtidu. Pomocné látky: pozrite v SPC Indikácie: MEPACT je indikovaný u detí, dospievajúcich a mladých dospelých na liečbu resekovateľného nemetastatického osteosarkómu vysokého stupňa po úplnej makroskopickej chirurgickej resekcii. Používa sa v kombinácii s pooperačnou chemoterapiou využívajúcou viaceré lieky. Bezpečnosť a účinnosť sa hodnotili v štúdiách pacientov vo veku od 2 do 30 rokov pri počiatočnej diagnóze Dávkovanie a spôsob podávania: Odporúčaná dávka mifamurtidu pre všetkých pacientov je 2 mg/m2 plochy povrchu tela. Podávať sa má vo forme adjuvantnej terapie nasledujúcej po resekcii: dvakrát týždenne s odstupom najmenej 3 dní počas 12 týždňov, po ktorých nasleduje liečba jedenkrát týždenne počas ďalších 24 týždňov v celkovom množstve 48 infúzií v priebehu 36 týždňov. Neexistujú dostatočné údaje na odporúčanie použitia MEPACTU u pacientov vo veku nad 30 rokov. Pediatrická populácia:bezpečnosť a účinnosť mifamurtidu u detí < 2 roky nebola stanovená. K dispozícii nie sú žiadne údaje. Neexistujú klinicky významné účinky mierne až stredne ťažkého poškodenia obličiek alebo pečene na farmakokinetiku mifamurtidu, a preto u týchto pacientov nie je potrebné dávku upravovať. Avšak pri podávaní mifamurtidu týmto pacientom sa odporúča zvýšená opatrnosť. MEPACT sa musí pred podaním rekonštituovať, prefiltrovať použitím priloženého filtra a ďalej zriediť. Rekonštituovaná, prefiltrovaná a zriedená infúzna suspenzia je homogénna, biela až sivobiela nepriehľadná lipozomálna suspenzia bez obsahu viditeľných častíc, bez peny a tukových hrudiek. Po rekonštituovaní, prefiltrovaní pomocou priloženého filtra a ďalšom zriedení sa MEPACT podáva intravenóznou infúziou, ktorá trvá jednu hodinu. MEPACT sa nesmie podať ako bolusová injekcia. Kontraindikácie: Precitlivenosť na aktívnu látku alebo ktorúkoľvek z pomocných látok. Súbežné používanie s cyklosporínom alebo inými inhibítormi kalcineurínu. Súbežné používanie s vysokými dávkami nesteroidných antiflogistík (NSAID, inhibítory cyklooxygenázy). Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní: U pacientov s astmou alebo inou chronickou obštrukčnou chorobou pľúc v anamnéze sa má zvážiť profylaktické podanie bronchodilatancií. U dvoch pacientov s už predtým existujúcou astmou sa v súvislosti s liečbou vyvinuli mierne až stredne závažné ťažkosti s dýchaním. Ak sa objaví závažná respiračná reakcia, podávanie mifamurtidu sa musí prerušiť a musí sa začať s vhodnou liečbou. Mifamurtid sa musí používať opatrne u pacientov s autoimunitnými, zápalovými ochoreniami alebo inými kolagénovými ochoreniami v anamnéze. Pacienti s anamnézou venóznej trombózy, vaskulitídy alebo nestabilných kardiovaskulárnych porúch musia byť počas podávania mifamurtidu prísne sledovaní. Ak prejavy pretrvávajú a zhoršujú sa, podávanie sa musí oddialiť alebo prerušiť. S liečbou sa spájajú občasné alergické reakcie zahŕňajúce vyrážky, dýchavičnosť a hypertenziu. Nauzea, vracanie a nechutenstvo sú veľmi časté nežiaduce reakcie na mifamurtid. Gastrointestinálna toxicita sa môže zhoršovať, ak sa mifamurtid používa v kombinácii s vysokými dávkami viaczložkovej chemoterapie. Liekové a iné interakcie: Odporúča sa oddeliť časy podávania mifamurtidu a doxorubicínu alebo iných lipofilných liekov, ak sa používajú v rovnakom chemoterapeutickom režime. Používanie mifamurtidu súčasne s cyklosporínom alebo inými inhibítormi kalcineurínu je kontraindikované z dôvodu ich predpokladaného účinku na makrofágy v slezine a na aktivitu mononukleárnych fagocytov. Počas liečby mifamurtidom sa musí pacient vyhnúť chronickému alebo pravidelnému užívaniu kortikosteroidov, pretože mifamurtid účinkuje prostredníctvom stimulácie imunitného systému. Fertilita, gravidita, dojčenie: Fertilita: neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinku mifamurtidu na fertilitu Neexistujú žiadne údaje o používaní mifamurtidu u tehotných žien. Mifamurtid sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú účinnú antikoncepciu. Laktácia: nie je známe, či sa mifamurtid vylučuje do materského mlieka. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje: Niektoré veľmi časté alebo časté nežiaduce účinky liečby mifamurtidom (ako sú závraty, vertigo, únava a zahmlené videnie) môžu mať vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Nežiaduce účinky: U pacientov liečených mifamurtidom boli často hlásené anémia pri užívaní súčasne s chemoterapeutikami, anorexia. •Hoci stratu sluchu možno pripísať ototoxickému účinku chemoterapie, napr. cisplatiny, nie je jasné, či MEPACT v spojení s viaczložkovou chemoterapiou môže zvýšiť možnosť straty sluchu. Vyššie percento objektívnej a subjektívnej straty sluchu sa pozorovalo celkovo u pacientov, ktorí dostávali MEPACT a podstupovali chemoterapiu. Mierne až stredne závažné: tachykadia, hypertenzia a hypotenzia, respiračné poruchy zahŕňajúce dyspnoe, kašeľ a tachypnoe, gastrointestinálne poruchy : nauzea , vracanie, zápchu , hnačku a bolesti brucha . Väčšina pacientov pociťuje zimnicu, horúčku a únavu. Kompletný zoznam nežiaducich účinkov je uvedený v plnom znení Súhrnu charakteristických vlastností lieku. Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie: Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom Štátneho ústavu pre kontrolu liečiv, Sekcia bezpečnosti liekov a klinického skúšania, Kvetná 11, 825 08 Bratislava 26, tel.: + 421 2 507 01 206, fax: + 421 2 507 01 237, internetová stránka: http://www.sukl.sk/sk/bezpecnost-liekov. Špeciálne upozornenia na uchovávanie : Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C – 8°C). Uchovávajte v pôvodnom balení kvôli ochrane pred svetlom. Rekonštituovaná suspenzia: Chemická a fyzikálna stabilita bola preukázaná počas 6 hodín pri teplote do 25ºC. Z mikrobiologického hľadiska sa odporúča okamžité použitie. V prípade, že sa nepoužije okamžite, za čas použiteľnosti a podmienky skladovania rekonštituovaného, prefiltrovaného a rozriedeného roztoku pred použitím rekonštituovaného lieku je zodpovedný používateľ, pričom toto obdobie nesmie presiahnuť 6 hodín pri 25ºC. Roztok neuchovávajte v chladničke, ani ho nezmrazujte. Podmienky alebo obmedzenia týkajúce sa výdaja a použitia: Výdaj lieku je viazaný na lekársky predpis. Držiteľ rozhodnutia o registrácii: Takeda France SAS, Immeuble Pacific 11-13 Cours Valmy 92800 – Puteaux Francúzsko Dátum poslednej aktualizácie SPC: 17.12.2015. Dátum vypracovania/poslednej aktualizácie reklamy: Pred predpísaním lieku sa oboznámte s úplným znením Súhrnu charakteristických vlastností lieku uvedenom na stránke ŠÚKLu, resp. EMA, alebo dostupnom u lokálneho zástupcu: Takeda Pharmaceuticals Slovakia, s. r. o., Plynárenská 7B Bratislava, 82109 Slovenská republika, Tel: +421(0)2 2060 2600.