Brentuximab vedotin v liečbe malígnych lymfómov

Prognóza a výsledky terapie pacientov s Hodgkinovým lymfómom a anaplastickým veľkobunkovým T-lymfómom, ktorí opakovane relabujú po indukčnej terapii, boli donedávna veľmi zlé. Zvýšiť podiel remisií s cieľom predĺžiť celkové prežitie a zlepšiť kvalitu života chorých s týmito typmi lymfómov pomáha zavedenie brentuximab vedotinu (Adcetris) do ďalších línií liečby.1

Incidencia malígnych lymfómov kolíše okolo 15 na 100 000 obyvateľov s pomerne veľkou geografickou variáciou. Podľa údajov Národného onkologického registra a ÚZIS bolo v roku 2011 v ČR diagnostikovaných takmer 2 500 nových chorých, čo predstavuje stav, keď je každých 3,5 hodiny diagnostikovaný nový pacient. Najväčšou skupinou sú non-Hodgkinove lymfómy nasledované chronickou lymfocytovou  leukémiou a Hodgkinovým lymfómom (HL). Incidencia týchto lymfoproliferácií s výnimkou HL zatiaľ každoročne stúpa.2

Moderná kombinovaná chemoterapia a rádioterapia v 1. línii liečby vedie k vyliečeniu viac než 80 % pacientov s HL. Po 1. línii liečby však stále 20 – 30 % chorých relabuje alebo progreduje. U pacientov nevhodných na autológnu transplantáciu kmeňových buniek (ASCT) má štandardná chemoterapia v relapse či progresii ochorenia limitovanú účinnosť, ktorá je navyše spojená s významnými nežiaducimi účinkami. Preto je u týchto pacientov indikovaná liečba novými liekmi, ku ktorým patrí aj hybridná konjugovaná protilátka brentuximab vedotin (BV).3 Využitie tohto typu protilátky umožňuje špecifické doručenie cytotoxicky pôsobiacich látok priamo k nádorovým bunkám, čím dochádza k zvýšeniu koncentrácie liečiva v cieľovej oblasti a zároveň sa minimalizujú vedľajšie účinky na zdravé tkanivá.4

Selektívne cytotoxické pôsobenie BV

V prípade BV ide o chimérickú anti-CD30 monoklonovú protilátku s naviazaným mikrotubulárnym inhibítorom – monometyl auristatínom E (vedotinom – MMAE), ktorý pôsobí selektívne cytotoxicky voči nádorovým bunkám exprimujúcim znak CD30. Väzbou BV na membránový antigén CD30 na povrchu nádorovej bunky dochádza k internalizácii konjugátu a jeho transportu do lyzozómového komplexu, kde dôjde k proteolytickému odštiepeniu MMAE. Následná väzba MMAE na tubulín narušuje sieť mikrotubulov v bunke a indukuje zástavu bunkového cyklu vo fáze G2/M, čo vedie k bunkovej apoptóze. Difúziou sa potom MMAE dostáva ďalej do extracelulárneho priestoru a je pohltený bunkami s fagocytárnou aktivitou; týmto mechanizmom navodzuje apoptózu ďalších buniek v mikroprostredí nádoru.5

Namierenie protilátky proti membránovému komplexu CD30 predstavuje veľkú výhodu, lebo zatiaľ čo je tento antigén vysoko exprimovaný na bunkách HL a anaplastického veľkobunkového lymfómu (ALCL, anaplastic large T-cell lymphoma), na povrchoch zdravých buniek sa vyskytuje minimálne. Navyše, expresia antigénu CD30 na povrchu malígnej bunky je nezávislá od štádia choroby, línie terapie či transplantačného stavu. Vzhľadom na mechanizmus účinku cielený na CD30 je BV schopný prekonať chemorezistenciu, pretože antigén CD30 je konzistentne exprimovaný u pacientov, ktorí sú rezistentní voči kombinovanej chemoterapii bez ohľadu na predchádzajúci transplantačný stav.5

Vďaka unikátnemu mechanizmu účinku, konzistentnej expresii znaku CD30 na bunkách zmieňovaných typov malígnych lymfómov a klinickým dôkazom je BV indikovaný na liečbu dospelých pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym (R/R) CD30 pozitívnym HL po ASCT alebo po najmenej dvoch predchádzajúcich terapiách v prípadoch, keď ASCT alebo kombinovaná chemoterapia nepredstavuje liečebnú možnosť. Schválený je taktiež na liečbu dospelých pacientov s R/R systémovým anaplastickým veľkobunkovým lymfómom (sALCL).5

Údaje o účinnosti a bezpečnosti u pacientov s HL a ALCL

Účinnosť a bezpečnosť BV podávaného v monoterapii bola hodnotená v pivotnej otvorenej, jednoramennej, multicentrickej štúdii fázy II (SG035-0003) u 102 pacientov s R/R HL po vysokodávkovanej chemoterapii a ASCT. Týmto chorým bol BV podávaný v dávke 1,8 mg/kg i. v. raz za tri týždne do maximálneho počtu 16 dávok. Primárnym sledovaným ukazovateľom bola početnosť objektívnych liečebných odpovedí (ORR), k sekundárnym cieľom patrili trvanie liečebnej odpovede, početnosť kompletných remisií (CR), prežitie bez progresie ochorenia (PFS), celkové prežitie (OS) a výskyt nežiaducich účinkov. Odpoveď na terapiu BV bola hodnotená nezávislou komisiou a investigátormi. Liečebná odpoveď bola hodnotená na základe spirálneho CT vyšetrenia hrudníka, krku, brucha a panvy, vyšetrenia PET a klinických dát.5, 6

Priemerný vek pacientov zaradených do štúdie bol 31 rokov (15 – 77 rokov), 53 % súboru tvorili ženy. Medián počtu predchádzajúcich línií liečby dosahoval 3,5 a medián počtu podaných cyklov BV bol 9 (rozmedzie od 1 do 16). Liečebná odpoveď bola dosiahnutá u 76 (75 %) zo 102 pacientov (95 % CI: 64,9; 82,6) vrátane 34 chorých s kompletnou remisiou (95 % CI: 24,3; 43,4). Medián trvania ORR u pacientov s CR bol 20,5 mesiaca. Medián PFS v celom súbore bol 5,6 mesiaca (95 % CI: 5,0 – 9,0). K redukcii nádorovej masy došlo u 94 % pacientov a celková miera kontroly ochorenia (kompletná a parciálna remisia a stabilné ochorenie) bola 96 %. Exploračná analýza u jednotlivých pacientov ukázala, že približne u 64 % pacientov s HL liečených BV v rámci klinickej štúdie SG035-0003 došlo k zlepšeniu klinického prínosu na základe ďalšieho prežitia bez progresie v porovnaní s ich ostatnou predchádzajúcou líniou liečby.5, 6

V súvislosti s liečbou BV sa najčastejšie vyskytli nasledujúce nežiaduce účinky: periférna senzorická a motorická neuropatia, nauzea a vracanie, únava, neutropénia, hnačka, horúčka, artralgia, myalgia a alopécia. Nežiaduce účinky stupňa 3 a viac s výskytom u viac než 5 % pacientov zahŕňali periférnu senzorickú neuropatiu, neutropéniu, trombocytopéniu a anémiu.6

V roku 2015 boli uverejnené údaje päťročného sledovania pacientov s R/R HL, ktorí sa zúčastnili na štúdii fázy II. Pri mediáne sledovania 35,1 mesiaca od začatia terapie (rozmedzie 1,8 – 72,9 mesiaca) bola ORR 72 % a početnosť CR 33 %. Odhadovaná miera päťročného prežitia dosahovala 41 % (95 % CI: 31 %; 51 %) a medián OS bol 40,5 mesiaca (95 % CI: 28,7 – 61,9). Zo 102 zaradených pacientov bolo po ukončení štúdie v dlhodobej remisii 15 chorých (13 CR a 2 PR), medián sledovania bol 69,5 mesiaca (rozmedzie 66,5 – 72,9). Je možné teda uzavrieť, že aj po viac než 60-mesačnom sledovaní dosiahlo 38 % chorých (13 z 34 s CR), ktorí sa dostali po liečbe BV do kompletnej remisie, dlhodobú kontrolu svojho ochorenia s potenciálom na vyliečenie (13 % z celkového počtu pacientov).8

Účinnosť a bezpečnosť BV podávaného v monoterapii pacientom s ALCL bola hodnotená v otvorenej jednoramennej multicentrickej štúdii fázy II (SG035-0004), na ktorej sa zúčastnilo 58 chorých s CD30 pozitívnym R/R sALCL. Týmto chorým bol BV podávaný v dávke 1,8 mg/kg i. v. raz za tri týždne do maximálneho počtu 16 dávok. Medián veku pacientov bol 52 rokov (14 – 76 rokov), 57 % súboru tvorili muži. Medián času od počiatočnej diagnózy ALCL do prvej dávky BV bol 16,8 mesiaca. Desať pacientov (17 %) dostalo 16 cyklov BV; medián počtu podaných cyklov bol 7 (rozmedzie 1 až 16).5

Odpoveď na liečbu bola hodnotená nezávislou komisiou, a to na základe spirálneho CT vyšetrenia hrudníka, krku, brucha a panvy, vyšetrenia PET a klinických údajov. Početnosť ORR dosahovala 86 % (50 pacientov; 95 % CI: 74,6; 93,9), CR bola zaznamenaná u 59 % chorých (34 pacientov; 95 % CI: 44,9; 71,4) a k zmenšeniu nádoru došlo u 97 % pacientov.5

Opakovaná liečba BV u chorých s HL a s ALCL

Bezpečnosť a účinnosť opakovanej liečby BV u pacientov s R/R CD30 pozitívnym HL alebo sALCL, u ktorých bola predchádzajúcou terapiou BV dosiahnutá kompletná alebo parciálna remisia, bola hodnotená v otvorenej multicentrickej štúdii fázy II (SGN35-006). Do klinického hodnotenia bolo zaradených 21 chorých s R/R HL a 8 pacientov s R/R sALCL. Dvadsiatim siedmim pacientom (20 s R/R HL a 7 R/R sALCL) bola podaná počiatočná dávka 1,8 mg/kg a 2 chorým (po jednom R/R HL a R/R sALCL) počiatočná dávka 1,2 mg/kg BV v intravenóznej infúzii trvajúcej 30 minút každé 3 týždne. Medián počtu podaných cyklov bol 7 (rozmedzie od 2 do 37).7

Početnosť ORR opakovanej liečby BV bola pozorovaná u 68 % (95 % CI; 47,6, 84,1) pacientov s R/R CD30 pozitívnym HL alebo sALCL. U pacientov s R/R HL bola ORR zaznamenaná v 60 %, kompletná remisia bola dosiahnutá u 30 % chorých; priemerná dĺžka trvania CR bola 9,4 mesiaca. U pacientov s R/R sALCL bola dosiahnutá ORR v 88 % a v 63 % nastala CR. Priemerná dĺžka trvania CR bola 12,9 mesiaca. U väčšiny chorých (81 %) v štúdii došlo k zníženiu objemu nádorovej masy. Medián PFS u pacientov s R/R HL a R/R sALCL bol 9,9, resp. 12,9 mesiaca.7

Dávkovanie

Na základe výsledkov štúdií fázy I/II sa BV podáva v dávke 1,8 mg/kg každé 3 týždne, v sérii 8 až maximálne 16 cyklov, v závislosti od efektivity liečby alebo prejavov nežiaducich účinkov. V prípade zistenej toxicity sa odporúča znížiť dávku alebo predĺžiť interval medzi jednotlivými cyklami. Odporúčaná počiatočná dávka u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek a poruchou funkcie pečene je 1,2 mg/kg každé 3 týždne s tým, že treba starostlivo sledovať prípadné nežiaduce účinky. Liek je aplikovaný ambulantne formou 30-minútovej intravenóznej infúzie, keď je substancia rekonštituovaná v 150 ml fyziologického roztoku.5

Referencie:

1. Móciková H., Marková J. Brentuximab vedotin v léčbě lymfomů – zkušenosti z praxe. Remedia 2015; 25: 53 – 54.
2. Trněný M., Klener P. Jr, Pytlík R. Maligní lymfomy − minulost, současnost a budoucnost. Klin Onkol 2015; 28 (Suppl 3): 3S55 – 3S63.
3. Móciková H., Sýkorová A., et al. Léčba a prognóza pacientů s relaxovaným nebo refrakterním Hodgkinovým lymfomem nevhodných k transplantaci kmenových buněk. Klin Onkol 2014; 27(6): 424 – 429.
4. Růčková E., Müller P., Vojtěšek B. Rekombinantní protilátky a jejich využití v protinádorové terapii. Klin Onkol 2015; 28 (Suppl 2): 2S52 – 2S59.
5. Souhrn údajů o přípravku (SPC Adcetris, 2016).
6. Younes A., Gopal A. K., Smith S. E., et al. Results of a pivotal phase II study of
brentuximab vedotin for patients with relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma.
J Clin Oncol. 2012; 30: 2183 – 2189.
7. Bartlett et al. Retreatment with brentuximab vedotin in patients with CD30-positive hematologic malignancies. Journal of Hematology & Oncology 2014; 7: 24
8. Chen R., et al. Five-year survival data demonstrating durable responses from a pivotal phase 2 study of brentuximab vedotin in patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. 2015 ASH Annual Meeting, Poster presentation from Abstract 2736

  • ADCETRIS - MECHANISMUS ÚČINKU

ADCETRIS – MECHANIZMUS ÚČINKU

14. 6. 2016|

ADCETRIS - MECHANISMUS ÚČINKU Prognóza pacientů s Hodgkinovým lymfomem a anaplastickým velkobuněčným T-lymfomem, kteří  relabují po indukční terapii, zůstává

Mohlo by Vás zajímat

Adcetris 50 mg

Skrátená informácia o lieku

▼ Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie..

Názov lieku: ADCETRIS 50 mg prášok na koncentrát na infúzny roztok  Zloženie: Každá injekčná liekovka obsahuje 50 mg brentuximab vedotinu. Po rekonštitúcii každý ml obsahuje 5 mg brentuximab vedotinu. Pomocné látky: pozrite v SPC Indikácie: ADCETRIS je určený na liečbu dospelých pacientov s relabovaným alebo refraktérnym CD30+ Hodgkinovým lymfómom (HL): 1.po transplantácii vlastných kmeňových buniek (ASCT) alebo 2. po najmenej dvoch predchádzajúcich liečbach, ak ASCT alebo multiagentná chemoterapia neprichádza do úvahy. ADCETRIS je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s CD30+ HL so zvýšeným rizikom recidívy alebo progresie choroby po ASCT. ADCETRIS je určený na liečbu dospelých pacientov s relabovaným alebo refraktérnym systémovým anaplastickým veľkobunkovým lymfómom (sALCL)ADCETRIS je indikovaný na liečbu dospelým pacientom s CD30+ kožným T-bunkovým lymfómom (CTCL) po aspoň jednej predchádzajúcej systémovej liečbe . Dávkovanie a spôsob podávania: Odporúčaná dávka je 1,8 mg/kg podaná intravenóznou infúziou počas 30 minút každé 3 týždne. Odporúčaná počiatočná dávka pri opakovanej liečbe pacientov s relapsom alebo reflaktérnym HL, alebo refraktérnym HL alebo sALCL, ktorí predtým odpovedali na liečbu ADCETRISOM je 1,8 mg/kg, podávaným ako intravenózna infúzia po dobu 30 minút každé 3 týždne. Alternatívne, liečba môže byť zahájená v dávke rovnakej ako posledná tolerovaná dávka. Ak je hmotnosť pacienta vyššia ako 100 kg, použije sa hmotnosť 100 kg pri výpočte dávky. Pred podaním každej dávky tejto liečby je potrebné sledovať krvný obraz. Pacientov je potrebné monitorovať počas infúzie a po infúzii. S liečbou treba pokračovať do progresie choroby, alebo neakceptovateľnej toxicity. Pacienti, ktorí dosiahli stabilné ochorenie ( stable disease) by mali dostať minimálne 8 cyklov a maximálne 16 cyklov (približne 1 rok). U pacientov s HL so zvýšeným rizikom recidívy alebo progresie po ASCT sa má liečba ADCETRISOM začať po zotavení z ASCT na základe klinického posúdenia. Títo pacienti majú dostať až 16 cyklov Pacienti s CTCL majú dostať až 16 cyklov . Kontraindikácie: Precitlivenosť na aktívnu látku alebo ktorúkoľvek z pomocných látok. Brentuximab vedotin v kombinácii s bleomycínom spôsobuje pulmonálnu toxicitu. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní: U pacientov liečených prípravkom brentuximab vedotin môže dôjsť k reaktivácii John Cuningham vírusu (JVC), čo vedie k progresívnej multifokálnej leukoencefalopatii (PML). Podávanie brentuximab vedotinu je potrebné zastaviť pri každom prípade s podozrením na PML. Ak sa potvrdí diagnóza PML dávkovanie prípravku brentuximab vedotin treba úplne zastaviť.• Pri liečbe brentuximabom vedotinom boli hlásené prípady akútnej pankreatitídy. Prípady boli smrteľné. Pacienti majú byť starostlivo sledovaní pri vzniku bolestí brucha, alebo ich zhoršení, ktoré môžu vyvolať podozrenie na akútnu pankreatitídu. Liečba brentuximabom vedotínom sa musí prerušiť pri akomkoľvek podozrení na akútnu pankreatitídu. Liečba má byť ukončená, ak je diagnóza akútnej pankreatitídy potvrdená.• U pacientov liečených brentuximab vedotinom boli hlásené gastrointestinálne (GI) komplikácie vrátane intestinálnej obštrukcie, ilea, enterokolitídy, neutropenickej kolitídy, erózie, vredu, perforácie a krvácania, z ktorých niektoré boli smrteľné.• Pri brentuximab vedotine bola hlásená hepatotoxicita vo forme zvýšenej alanínaminotransferázy (ALT) a aspartát aminotransferázy (AST). Tiež sa vyskytli závažné prípady hepatotoxicty, vrátane smrteľných prípadov •U pacientov liečených s brentuximabom vedotinom boli hlásené prípady pľúcnej toxicity vrátane pneumonitídy, intersticiálnej pľúcnej choroby, syndrómu akútnej respiračnej tiesne (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS), z ktorých niektoré boli smrteľné. •U pacientov liečených prípravkom brentuximab vedotin boli hlásené závažné infekcie ako zápal pľúc, stafylokoková bakterémia, sepsa/septický šok (vrátane smrteľných prípadov) a herpes zoster, ako aj oportúnne infekcie ako zápal pľúc Pneumocystis jiroveci alebo orálna kandidóza. U pacientov treba počas liečby starostlivo sledovať výskyt možných závažných a oportúnnych infekcií. •Boli hlásené okamžité alebo oneskorené reakcie na infúziu (IRR), ako aj anafylaktické reakcie. Počas infúzie a po nej je treba pacientov starostlivo monitorovať. Ak dôjde k anafylaktickej reakcii, podávanie prípravku brentuximab vedotin sa musí okamžite a trvale zastaviť a zahájiť vhodnú liečbu.• Pri liečbe brentuximab vedotinom bol hlásený výskyt syndrómu lýzy tumoru. •Liečba brentuximab vedotinom môže spôsobiť periférnu neuropatiu, ktorá je prevažne senzorická. Boli však hlásené aj prípady periférnej motorickej neuropatie. Výskyt už existujúcej periférnej neuropatie u pacientov s relapsom alebo refraktérnym HL alebo sALCL, ktorí boli opakovane liečení s brentuximab vedotínom bol 48%. Počas liečby sa neuropatia objavila u 69% populácie. V čase posledného hodnotenia u pacientov, ktorí boli opakovane liečení a mali neuropatiu súvisejúcu s liečbou (80%) sa príznaky neuropatie zlepšili alebo vymizli.• Pri liečbe brentuximab vedotinom sa môže vyskytnúť anémia 3 alebo 4 stupňa, trombocytopénia a predĺžená (≥1 týždeň) neutropénia 3 alebo 4 stupňa. Pred podaním každej dávky je potrebné vyšetriť krvný obraz. • Pri liečbe brentoximab vedotinom bola hlásená febrilná neutropénia.• Pri liečbe brentuximab vedotinom bol hlásený výskyt Stevensovho-Johnsonovho syndrómu.• U pacientov užívajúcich brentuximab vedotin by mali byť pečeňové funkcie pravidelne sledované. • Hyperglykémia bola hlásená v klinických štúdiách u pacientov so zvýšeným indexom telesnej hmotnosti (BMI), s/bez výskytu diabetes mellitus. •S pacientmi so zhoršenou funkciou obličiek a pečene je málo skúseností.• Tento liek obsahuje maximálne 2,1 mmol (t.j. 47 mg) sodíka v jednej dávke. Liekové a iné interakcie: Súbežné podávanie brentuximab vedotinu s ketokonazolom, silným inhibítorom CYP3A4 a P-gp zvýšilo expozíciu antimikrotubulovou látkou MMAE o približne 73% a neovplyvnilo expozíciu plazmy brentuximab vedotinom.. Súčasné podávanie brentuximab vedotinu so silnými inhibítormi CYP3A4 a P-gp môže zvýšiť výskyt neutropénie. Spoločné podávanie brentuximab vedotinu s rifampicínom, silným induktorom CYP3A4 nezmenilo expozíciu plazmy brentixumab vedotinom; došlo však k zníženej expozícii MMAE o približne 31%. Fertilita, gravidita,dojčenie: Ženy v reprodukčnom veku by počas liečby brentuximab vedotinom a ešte 6 mesiacov po nej mali používať dve účinné metódy antikoncepcie. Gravidita: Nie sú k dispozícii údaje o použití prípravku brentuximab vedotinu u tehotných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu.Brentuximab vedotin sa odporúča užívať v tehotenstve, iba ak prínos pre matku prevýši potenciálne riziká pre plod. Ak liečbu vyžaduje tehotná žena, musí byť poučená o potenciálnych rizikách pre plod. Laktácia: Nie sú k dispozícii žiadne údaje o tom, či sa brentuximab vedotin alebo jeho metabolity vylučujú do materského mlieka. Riziko u novorodencov/dojčiat sa nedá vylúčiť. Fertilita: V neklinických štúdiách liečba brentuximab vedotinom viedla k testikulárnej toxicite a môže ovplyvniť mužskú plodnosť.. Mužom liečeným týmto liekom neodporúčame splodiť dieťa v období počas liečby a ešte minimálne 6 mesiacov po poslednej dávke. Nežiaduce účinky : Vážne negatívne reakcie v štúdii fázy 2 boli: neutropénia, trombocytopénia, zápcha, hnačka, zvracanie, pyrexia, periférma motorická neuropatia a periférna senzorická neuropatia, hyperglykémia, demyelinizačná polyneuropatia, syndróm lýzy tumoru a Stevensov-Johnsonov syndróm. Najčastejšie pozorovanými nežiaducimi reakciami v populácii štúdie fázy 2 boli: periférna senzorická neuropatia, únava, žalúdočná nevoľnosť, hnačka, neutropénia, zvracanie, pyrexia a infekcia horných dýchacích ciest. Časté: Sepsa/septický šok, infekcia horných dýchacích ciest, herpes zoster, zápal pľúc. Menej časté: Orálna kandidóza, Pneumocystis jiroveci, zápal pľúc, stafylokoková bakterémia. Kompletný zoznam nežiaducich účinkov je uvedený v plnom znení Súhrnu charakteristických vlastností lieku. Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie:  Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na Štátny ústav pre kontrolu liečiv, Sekcia klinického skúšania liekov a farmakovigilancie, Kvetná ul. 11, SK-825 08 Bratislava 26, Tel: + 421 2 507 01 206, Fax: + 421 2 507 01 237, e-mail: neziaduce.ucinky@sukl.sk. Tlačivo na hlásenie nežiaduceho účinku je na webovej stránke www.sukl.sk v časti Lieky/Bezpečnosť liečiv. Formulár na elektronické podávanie hlásení: Špeciálne upozornenia na uchovávanie : Uchovávajte v chladničke pri teplote (2C – 8C).Neuchovávajte v mrazničke. Uchovávajte v pôvodnom balení kvôli ochrane pred svetlom. Podmienky alebo obmedzenia týkajúce sa výdaja a použitia: : Výdaj lieku je viazaný na lekársky predpis. Držiteľ rozhodnutia o registrácii: Takeda Pharma A/S,Dybendal Alle 10,2630 Taastrup,Dánsko Dátum poslednej aktualizácie SPC:11.1.2018.. Dátum vypracovania/poslednej aktualizácie reklamy:  Pred predpísaním lieku sa oboznámte s úplným znením Súhrnu charakteristických vlastností lieku uvedenom na stránke ŠÚKLu, resp. EMA, alebo dostupnom u lokálneho zástupcu: Takeda Pharmaceuticals Slovakia, s. r. o., Plynárenská 7B Bratislava, 82109 Slovenská republika, Tel: +421(0)2 2060 2600.

▼ Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie..

Názov lieku: ADCETRIS 50 mg prášok na koncentrát na infúzny roztok  Zloženie: Každá injekčná liekovka obsahuje 50 mg brentuximab vedotinu. Po rekonštitúcii každý ml obsahuje 5 mg brentuximab vedotinu. Pomocné látky: pozrite v SPC Indikácie: ADCETRIS je určený na liečbu dospelých pacientov s relabovaným alebo refraktérnym CD30+ Hodgkinovým lymfómom (HL): 1.po transplantácii vlastných kmeňových buniek (ASCT) alebo 2. po najmenej dvoch predchádzajúcich liečbach, ak ASCT alebo multiagentná chemoterapia neprichádza do úvahy. ADCETRIS je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s CD30+ HL so zvýšeným rizikom recidívy alebo progresie choroby po ASCT. ADCETRIS je určený na liečbu dospelých pacientov s relabovaným alebo refraktérnym systémovým anaplastickým veľkobunkovým lymfómom (sALCL)ADCETRIS je indikovaný na liečbu dospelým pacientom s CD30+ kožným T-bunkovým lymfómom (CTCL) po aspoň jednej predchádzajúcej systémovej liečbe . Dávkovanie a spôsob podávania: Odporúčaná dávka je 1,8 mg/kg podaná intravenóznou infúziou počas 30 minút každé 3 týždne. Odporúčaná počiatočná dávka pri opakovanej liečbe pacientov s relapsom alebo reflaktérnym HL, alebo refraktérnym HL alebo sALCL, ktorí predtým odpovedali na liečbu ADCETRISOM je 1,8 mg/kg, podávaným ako intravenózna infúzia po dobu 30 minút každé 3 týždne. Alternatívne, liečba môže byť zahájená v dávke rovnakej ako posledná tolerovaná dávka. Ak je hmotnosť pacienta vyššia ako 100 kg, použije sa hmotnosť 100 kg pri výpočte dávky. Pred podaním každej dávky tejto liečby je potrebné sledovať krvný obraz. Pacientov je potrebné monitorovať počas infúzie a po infúzii. S liečbou treba pokračovať do progresie choroby, alebo neakceptovateľnej toxicity. Pacienti, ktorí dosiahli stabilné ochorenie ( stable disease) by mali dostať minimálne 8 cyklov a maximálne 16 cyklov (približne 1 rok). U pacientov s HL so zvýšeným rizikom recidívy alebo progresie po ASCT sa má liečba ADCETRISOM začať po zotavení z ASCT na základe klinického posúdenia. Títo pacienti majú dostať až 16 cyklov Pacienti s CTCL majú dostať až 16 cyklov . Kontraindikácie: Precitlivenosť na aktívnu látku alebo ktorúkoľvek z pomocných látok. Brentuximab vedotin v kombinácii s bleomycínom spôsobuje pulmonálnu toxicitu. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní: U pacientov liečených prípravkom brentuximab vedotin môže dôjsť k reaktivácii John Cuningham vírusu (JVC), čo vedie k progresívnej multifokálnej leukoencefalopatii (PML). Podávanie brentuximab vedotinu je potrebné zastaviť pri každom prípade s podozrením na PML. Ak sa potvrdí diagnóza PML dávkovanie prípravku brentuximab vedotin treba úplne zastaviť.• Pri liečbe brentuximabom vedotinom boli hlásené prípady akútnej pankreatitídy. Prípady boli smrteľné. Pacienti majú byť starostlivo sledovaní pri vzniku bolestí brucha, alebo ich zhoršení, ktoré môžu vyvolať podozrenie na akútnu pankreatitídu. Liečba brentuximabom vedotínom sa musí prerušiť pri akomkoľvek podozrení na akútnu pankreatitídu. Liečba má byť ukončená, ak je diagnóza akútnej pankreatitídy potvrdená.• U pacientov liečených brentuximab vedotinom boli hlásené gastrointestinálne (GI) komplikácie vrátane intestinálnej obštrukcie, ilea, enterokolitídy, neutropenickej kolitídy, erózie, vredu, perforácie a krvácania, z ktorých niektoré boli smrteľné.• Pri brentuximab vedotine bola hlásená hepatotoxicita vo forme zvýšenej alanínaminotransferázy (ALT) a aspartát aminotransferázy (AST). Tiež sa vyskytli závažné prípady hepatotoxicty, vrátane smrteľných prípadov •U pacientov liečených s brentuximabom vedotinom boli hlásené prípady pľúcnej toxicity vrátane pneumonitídy, intersticiálnej pľúcnej choroby, syndrómu akútnej respiračnej tiesne (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS), z ktorých niektoré boli smrteľné. •U pacientov liečených prípravkom brentuximab vedotin boli hlásené závažné infekcie ako zápal pľúc, stafylokoková bakterémia, sepsa/septický šok (vrátane smrteľných prípadov) a herpes zoster, ako aj oportúnne infekcie ako zápal pľúc Pneumocystis jiroveci alebo orálna kandidóza. U pacientov treba počas liečby starostlivo sledovať výskyt možných závažných a oportúnnych infekcií. •Boli hlásené okamžité alebo oneskorené reakcie na infúziu (IRR), ako aj anafylaktické reakcie. Počas infúzie a po nej je treba pacientov starostlivo monitorovať. Ak dôjde k anafylaktickej reakcii, podávanie prípravku brentuximab vedotin sa musí okamžite a trvale zastaviť a zahájiť vhodnú liečbu.• Pri liečbe brentuximab vedotinom bol hlásený výskyt syndrómu lýzy tumoru. •Liečba brentuximab vedotinom môže spôsobiť periférnu neuropatiu, ktorá je prevažne senzorická. Boli však hlásené aj prípady periférnej motorickej neuropatie. Výskyt už existujúcej periférnej neuropatie u pacientov s relapsom alebo refraktérnym HL alebo sALCL, ktorí boli opakovane liečení s brentuximab vedotínom bol 48%. Počas liečby sa neuropatia objavila u 69% populácie. V čase posledného hodnotenia u pacientov, ktorí boli opakovane liečení a mali neuropatiu súvisejúcu s liečbou (80%) sa príznaky neuropatie zlepšili alebo vymizli.• Pri liečbe brentuximab vedotinom sa môže vyskytnúť anémia 3 alebo 4 stupňa, trombocytopénia a predĺžená (≥1 týždeň) neutropénia 3 alebo 4 stupňa. Pred podaním každej dávky je potrebné vyšetriť krvný obraz. • Pri liečbe brentoximab vedotinom bola hlásená febrilná neutropénia.• Pri liečbe brentuximab vedotinom bol hlásený výskyt Stevensovho-Johnsonovho syndrómu.• U pacientov užívajúcich brentuximab vedotin by mali byť pečeňové funkcie pravidelne sledované. • Hyperglykémia bola hlásená v klinických štúdiách u pacientov so zvýšeným indexom telesnej hmotnosti (BMI), s/bez výskytu diabetes mellitus. •S pacientmi so zhoršenou funkciou obličiek a pečene je málo skúseností.• Tento liek obsahuje maximálne 2,1 mmol (t.j. 47 mg) sodíka v jednej dávke. Liekové a iné interakcie: Súbežné podávanie brentuximab vedotinu s ketokonazolom, silným inhibítorom CYP3A4 a P-gp zvýšilo expozíciu antimikrotubulovou látkou MMAE o približne 73% a neovplyvnilo expozíciu plazmy brentuximab vedotinom.. Súčasné podávanie brentuximab vedotinu so silnými inhibítormi CYP3A4 a P-gp môže zvýšiť výskyt neutropénie. Spoločné podávanie brentuximab vedotinu s rifampicínom, silným induktorom CYP3A4 nezmenilo expozíciu plazmy brentixumab vedotinom; došlo však k zníženej expozícii MMAE o približne 31%. Fertilita, gravidita,dojčenie: Ženy v reprodukčnom veku by počas liečby brentuximab vedotinom a ešte 6 mesiacov po nej mali používať dve účinné metódy antikoncepcie. Gravidita: Nie sú k dispozícii údaje o použití prípravku brentuximab vedotinu u tehotných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu.Brentuximab vedotin sa odporúča užívať v tehotenstve, iba ak prínos pre matku prevýši potenciálne riziká pre plod. Ak liečbu vyžaduje tehotná žena, musí byť poučená o potenciálnych rizikách pre plod. Laktácia: Nie sú k dispozícii žiadne údaje o tom, či sa brentuximab vedotin alebo jeho metabolity vylučujú do materského mlieka. Riziko u novorodencov/dojčiat sa nedá vylúčiť. Fertilita: V neklinických štúdiách liečba brentuximab vedotinom viedla k testikulárnej toxicite a môže ovplyvniť mužskú plodnosť.. Mužom liečeným týmto liekom neodporúčame splodiť dieťa v období počas liečby a ešte minimálne 6 mesiacov po poslednej dávke. Nežiaduce účinky : Vážne negatívne reakcie v štúdii fázy 2 boli: neutropénia, trombocytopénia, zápcha, hnačka, zvracanie, pyrexia, periférma motorická neuropatia a periférna senzorická neuropatia, hyperglykémia, demyelinizačná polyneuropatia, syndróm lýzy tumoru a Stevensov-Johnsonov syndróm. Najčastejšie pozorovanými nežiaducimi reakciami v populácii štúdie fázy 2 boli: periférna senzorická neuropatia, únava, žalúdočná nevoľnosť, hnačka, neutropénia, zvracanie, pyrexia a infekcia horných dýchacích ciest. Časté: Sepsa/septický šok, infekcia horných dýchacích ciest, herpes zoster, zápal pľúc. Menej časté: Orálna kandidóza, Pneumocystis jiroveci, zápal pľúc, stafylokoková bakterémia. Kompletný zoznam nežiaducich účinkov je uvedený v plnom znení Súhrnu charakteristických vlastností lieku. Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie:  Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na Štátny ústav pre kontrolu liečiv, Sekcia klinického skúšania liekov a farmakovigilancie, Kvetná ul. 11, SK-825 08 Bratislava 26, Tel: + 421 2 507 01 206, Fax: + 421 2 507 01 237, e-mail: neziaduce.ucinky@sukl.sk. Tlačivo na hlásenie nežiaduceho účinku je na webovej stránke www.sukl.sk v časti Lieky/Bezpečnosť liečiv. Formulár na elektronické podávanie hlásení: Špeciálne upozornenia na uchovávanie : Uchovávajte v chladničke pri teplote (2C – 8C).Neuchovávajte v mrazničke. Uchovávajte v pôvodnom balení kvôli ochrane pred svetlom. Podmienky alebo obmedzenia týkajúce sa výdaja a použitia: : Výdaj lieku je viazaný na lekársky predpis. Držiteľ rozhodnutia o registrácii: Takeda Pharma A/S,Dybendal Alle 10,2630 Taastrup,Dánsko Dátum poslednej aktualizácie SPC:11.1.2018.. Dátum vypracovania/poslednej aktualizácie reklamy:  Pred predpísaním lieku sa oboznámte s úplným znením Súhrnu charakteristických vlastností lieku uvedenom na stránke ŠÚKLu, resp. EMA, alebo dostupnom u lokálneho zástupcu: Takeda Pharmaceuticals Slovakia, s. r. o., Plynárenská 7B Bratislava, 82109 Slovenská republika, Tel: +421(0)2 2060 2600.